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刘翠华团队与军事科学院军事医学研究院张令强团队合作揭示去泛素化酶OTUD1抑制肠炎发生新机制

作者: 发布时间:2021.12.08 文章来源:
 

澳门皇冠金沙亚洲刘翠华团队长期致力于病原感染与宿主免疫调控方面的研究,在病原感染免疫以及蛋白泛素化等翻译后修饰调控机制等方面取得了一系列成果,先后在Nature ImmunologyMolecular CellNature CommunicationsAutophagyProc Natl Acad SciCellular & Molecular ImmunologyEMBO reports等杂志发表系列研究工作,为结核病(TB)等疾病防治提供了多种新思路和潜在新靶点。

炎症性肠病(IBD)是一类因免疫反应失调所致的反复发作的慢性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),多发于结肠和回肠末端。近几十年来,中国乃至全球的IBD发病率呈明显上升趋势,且目前临床上尚未找到有效根治IBD的治疗方案。肠道免疫系统能通过多种细胞和分子机制维持肠道免疫稳态,其紊乱可能导致多种炎症和免疫性疾病乃至肿瘤的发生。深入探寻肠道免疫微环境稳态的调控机制将为IBD等肠道免疫性疾病的防治提供新的分子标识。OTUD1 作为一种重要的去泛素化酶可调控自身免疫性疾病、病毒和真菌感染以及肠癌发生,但其在肠道炎症性疾病中的作用及调控机制尚不清楚。

近期,刘翠华团队与军事科学院军事医学研究院张令强研究员团队的最新合作研究揭示:去泛素化酶OTUD1能与RIPK1结合并通过去除其627位赖氨酸的K63多聚泛素化修饰,阻碍RIPK1对下游信号分子NEMO的招募及NF-κB信号通路的激活,进而抑制肠道免疫细胞中促炎细胞因子(包括TNF-αIL-6IL-1β等)的产生及肠炎发生(1)。该研究发现葡聚糖硫酸钠(DSS)处理可诱导小鼠结肠组织中OTUD1的表达升高。通过在Otud1敲除小鼠中构建DSS结肠炎模型,发现Otud1敲除促进了小鼠肠道组织中促炎细胞因子的产生和肠炎发生。同时,小鼠骨髓移植实验也证明了髓系细胞表达的OTUD1对肠炎的抑制作用是必不可少的。进一步的机制探寻发现LPS能诱导OTUD1启动子区域的低甲基化从而促进OTUD1的高表达。之后OTUD1RIPK1相互作用并通过去除RIPK1627位赖氨酸的K63多聚泛素链,从而抑制其对NEMO的招募以及NF-κB信号通路的激活。该研究还发现相比于健康人群,UC患者肠道粘膜中OTUD1的表达更低,并且与UC相关的OTUD1 G403V突变体丧失了抑制RIPK1介导的NF-κB信号激活和肠炎发生的能力。

综上,该研究揭示了去泛素化酶OTUD1通过去除RIPK1K63多聚泛素链而抑制肠道免疫细胞中NF-κB通路介导的促炎细胞因子的产生进而抑制肠炎发生的分子机制,表明以OTUD1-RIPK1信号轴为靶点的免疫干预可能是治疗IBD的有效途径,该研究为肠道炎症性疾病的防治提供了潜在的干预新靶点。

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1去泛素化酶OTUD1抑制肠炎发生的机制示意图

 

相关结果已在线发表于Cellular & Molecular Immunology,题为“The deubiquitinase OTUD1 inhibits colonic inflammation through suppressing RIPK1-mediated NF-κB signaling”。军事科学院军事医学研究院的吴波博士,澳门皇冠金沙网站澳门皇冠金沙网站研究所的博士澳门皇冠金沙亚洲研究生强丽华,清华大学-军事科学院联合培养博士澳门皇冠金沙亚洲研究生、澳门皇冠金沙网站澳门皇冠金沙网站研究所的客座澳门皇冠金沙亚洲研究生张勇以及军事科学院军事医学研究院的付业胜博士为本文共同第一作者,澳门皇冠金沙网站澳门皇冠金沙网站研究所的刘翠华研究员和军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)的张令强研究员为本文共同通讯作者。苏州大学生物医学研究院的郑慧教授为本研究提供了Otud1敲除小鼠。该研究受到了国家生物安全特别项目、国家自然科学基金、澳门皇冠金沙网站战略先导科技专项和蛋白质组学国家重点实验室等联合资助。

文章链接:http://www.nature.com/articles/s41423-021-00810-9


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