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《PNAS》| 澳门皇冠金沙亚洲团队揭示A族肠道病毒利用“一石二鸟”受体KRM1入侵的分子机制

作者: 发布时间:2020.07.21 文章来源:

  小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员是一类非囊膜单股正链RNA病毒,其中,肠道病毒属(Enterovirus)含有众多影响人类健康的病毒成员,会导致多种人类及哺乳动物疾病,如:感冒,手足口病及脊髓灰质炎病等。柯萨奇病毒A10Coxsackievirus A10, CV-A10)属于A族肠道病毒,作为引发手足口病的相关病原,对全球婴幼儿的健康具有严重威胁。除在患儿手、足、口处引起红色疱疹外,CV-A10的感染还可能导致发热,疱疹性咽峡炎,严重者甚至引发病毒性脑膜炎等。 

  迄今为止,已发现多种重要的肠道病毒受体,按其功能可划分为两类,其一,为帮助病毒吸附在细胞表面的粘附受体(attachment receptor),部分粘附受体可以帮助病毒内吞,但不介导病毒变构及基因组释放的过程。其二,为脱衣壳受体(uncoating receptor),与病毒结合后可以诱导病毒变构继而完成入侵的步骤,释放遗传物质。2019年高福团队在《Cell》杂志上发表了题为“Human neonatal Fcreceptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的文章”【1】,揭示了B族肠道病毒通过“双受体系统”入侵宿主细胞。最近,含有Kringle结构域跨膜蛋白1KRM1)分子被鉴定为以CV-A10为代表的一系列A族肠道病毒入侵细胞的重要受体【2】,但其作用机制以及病毒入侵的过程尚不明晰。 

  研究人员通过生化实验发现CV-A10的成熟病毒粒子与KRM1受体在中性(生理条件)及酸性(内吞体条件)环境下均可高效结合。随后利用冷冻电镜技术,解析了CV-A10病毒与CV-A10/KRM1复合物在中性和酸性pH条件下高分辨率电镜结构。揭示了KRM1CV-A10病毒结合的分子模式,KRM1同时与病毒表面VP1VP2VP3产生相互作用,横跨由VP1蛋白形成的“峡谷”样结构部位,其中VP2EF-loop138-143位氨基酸)可能作为受体识别的重要靶点。通过对A族肠道病毒衣壳蛋白的序列比对,提示我们依赖KRM1作为受体的A族肠道病毒可能拥有与受体结合的通用模式。此外,系统的结构学研究显示,KRM1的结合会诱导病毒粒子发生构象变化,使得峡谷内部维持病毒粒子稳定的脂类分子(又称“口袋因子”,pocket factor)释放,进而起始脱壳过程,并且酸性条件能显著促进这一过程。最后,进一步通过体外实验,模拟生理环境(37,晚期内吞体酸性pH),证实KRM1能够在酸性条件下介导病毒完成脱衣壳。因此,KRM1CV-A10入侵过程中发挥了“一石二鸟”(two-in-one)的功能,同时介导病毒“粘附”及“脱衣壳”两个过程。 

CV-A10病毒与受体KRM1在中性及酸性条件下的复合物结构

  依赖KRM1为受体的A族肠道病毒入侵机制 

  

    该项工作系统地研究了KRM1介导A族肠道病毒入侵的分子机制,丰富了我们对于肠道病毒感染过程的理解,也为抗病毒治疗提供了关键信息。相关成果已在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaPNAS杂志在线发表,题为“Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1”。澳门皇冠金沙亚洲博士澳门皇冠金沙亚洲研究生崔樱子为论文第一作者。本研究得到了国家科技重大专项等项目的支持。 

    

    参考文献: 

  1X. Zhao et al., Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B. Cell 177, 1553-1565.e16 (2019). 

  2J. Staring et al., KREMEN1 is a host entry receptor for a major group of enteroviruses. Cell Host Microbe 23, 636-643.e5 (2018). 

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